Защо отслабването не е толкова лесно, колкото напълняването

Основната цел на отслабването е да се подобри обмяната на веществата и да се излекуват придружаващите заболявания. Но поддържането на ниско тегло е сериозен проблем, особено като се има предвид, че организмът по правило запазва предразположението си към затлъстяване. Преодоляването на тази спънка пред постигането на дългосрочен резултат е много трудно, доколкото молекулярните механизми, залегнали в основата на явлението, все още не са изучени.

Промяна е възможна, забравяне – не

Учените се опитаха да обяснят защо, след като отслабнем, придобитата форма толкова трудно се поддържа.
Ново изследване, публикувано в списание Nature, показа, че мастните клетки запазват спомена за затлъстяването дори след като човекът е отслабнал значително.Сред авторите са учени от Германия, Швеция и Швейцария, в частност от Лабораторията по хранене и метаболитна епигенетика, Института за храните и здравето, Факултета по медицински науки и технологии, Швейцарското висше техническо училище, Цюрихското висше училище за естествени науки.

Затлъстяването и свързаните с него придружаващи заболявания са сериозна заплаха за здравето на човека, установиха авторите на изследването. Основната клинична цел при лечението на затлъстяването е чувствителното намаляване на теглото, по правило за сметка на строга диета и промяна на начина на живот, медикаментозно лечение или бариатрична хирургия. Но стратегиите, основани на промяна на поведението и количеството на приеманата храна, често водят само до кратковременно отслабване и са подложени на ефекта „йо-йо”, при който хората отново увеличават теглото си, при това за доста кратък срок – не повече от 5 месеца.

Беше установено, че паметта на мастните клетки е следствие от това, че затлъстяването води до промени в епигенома – набора от химически маркери, които могат да бъдат добавяни или изваждани от ДНК и хистоновите белтъци на клетките и спомагат да се регулира активността на гените. Промените в епигенома могат да водят до промени в структурата на хроматина и във функциите на генома.

„Макар и отдавна да знаем, че след загуба на тегло организмът притежава склонността да се завръща към затлъстяването, как и защо става това за нас е все още черна кутия”, посочва Чхол Ро, изучаващ метаболизма специалист по епигенома от Медицинската школа на Университета на щата Индиана. Резултатите от новото изследване според него „показват, че промените се извършват на генетично ниво”.

Операция няма да помогне.
Работата на учените била изградена върху анализа на клетките на човека и, по-подробно, – на мишките. За да се разбере защо теглото може толкова бързо да се възстанови след намаляването му, биологът от Швейцарския федерален технологичен институт Лора Хинт и колегите ѝ анализирали мастна тъкан на хора с тежка форма на затлъстяване, а също и на контролна група хора, които никога не са страдали от това заболяване.

Проби от човешка тъкан били взети при три изследвания: на MTSS, LTSS и NEFA. Те представлявали взети чрез биопсия висцерални мазнини, получени по време на двуетапно лечение: бариатрична хирургическа намеса (BaS), която включвала резекция на стомаха не по-малко от 25%, и лапароскопска операция RYGB. В изследването не били включени хора със затлъстяване в ранен етап или други заболявания, включително остри инфекции или злокачествени тумори.

Пациентите не били длъжни да спазват някаква специална диета преди или след операцията, но получавали индивидуални препоръки относно храненето, когато посещавали лекаря си. Образците от тъкани на здрави хора били събрани по време на планови операции като херниотомия, диагностична лапароскопия и холецистектомия.

При изследването учените се опитали да намерят отговор на въпроса дали отделните клетки запазват метаболитната памет и обусловена ли е тя от епигенетични механизми. Те извършили секвениране на еднонуклеотидна РНК (snRNA-seq) на адипоцити. Резултатите от анализа показали, че затлъстяването предизвиква клетъчни и транскрипционни (предизвикващи затлъстяване) промени, които не изчезват след значително понижаване на телесната маса.

Някои гени били по-активни в мастните клетки на хората със затлъстяване в сравнение с клетките на хората от обикновената група. Дори операцията за намаляване на теглото не променила тази закономерност. Две години след BaS те били значително отслабнали, но генетичната активност на мастните им клетки продължавала да показва тенденция към затлъстяване.

Клетъчният състав на мастната тъкан преди и след операцията бил практически еднакъв. Същевременно станало ясно, че след операцията и понижаването на теглото била у пациентите потисната експресията на метаболитните гени. Промени се наблюдавали при IGF1, LPIN1, IDH1 и PDE3A в оментума и IGF1, DUSP1, GPX3 и GLUL — в подкожната тъкан при устойчива активация на сигнални пътища, свързани с фиброза и апоптоза. Изводът на учените е еднозначен: затлъстяването предизвиква клетъчни и транскрипционни обезогенни промени в мастната тъкан, които се запазват след понижаването на телесната маса.

Мишките потвърждават

Като втори етап на изследването и за проверка на устойчивостта на негативните промени, учените подложили мишките на усилено хранене. По време на експеримента шестседмични мишки започвали да получават храна с високо съдържание на мазнини (60% от калориите за сметка на мазнини) или с ниско съдържание на мазнини (10% от калориите за сметка на мазнини) в продължение на 12 или 25 седмици. Впоследствие мишките преминали на стандартно хранене, което довело до нормализиране на теглото им след четири до осем седмици. Няколко месеца след като мишките отново отслабнали, промените в епигеномите им се запазили, сякаш клетките помнели, че са се намирали в организъм със затлъстяване.

Учените селектирали 15 ключови клетъчни популации с помощта на общите маркерни гени, включително антиген представящи клетки, имунни клетки, адипоцити, мезотелни, ендотелни и епителни клетки.Броят на макрофагите в епиадипоцитите бил по-голям при мишките след затлъстяването и не се нормализирал напълно след намаляването на теглото.

Във всеки тип клетки учените установили по-силна дисрегулация на транскрипцията при затлъстяване и след понижаването на теглото в адипоцитите, АРС, ендотелните и епителните клетки и макрофагите, отколкото в другите типове клетки. Това според тях потвърждава съществуването на постоянни, специфични за клетките промени на транскрипцията в епигенетичната памет на мишките.

Действително, в много типове клетки много DEG, установени при затлъстяване, оставали дисрегулирани. GSEA (анализ на обогатяването по функционална принадлежност, gene set enrichment analysis, съвкупност от методи за асоциация на набора от гени с промяна на фенотипа) показал, че при мишките се наблюдава устойчива активация на гените, свързани с активността на лизозомите, апоптозомите и други възпалителни процеси. Това говори за ендоплазматичен ретикулум и клетъчен стрес.

Епидидималните и пъпните адипоцити след нормализирането на масата показвали повишено съдържание на глюкоза и палмитат, а също така натрупване на мазнини след инжектиране на мишките с инсулин. Животните, преживели затлъстяването, при повторна питателна диета увеличавали теглото си по-бързо от здравите. При това процесът се съпровождал от диференциална генна експресия.

Учените изследвали също така дали могат епигенетичните механизми като диференциално маркираните промотори или енхансерите да обяснят запазването на промените, свързани със затлъстяването, след понижаването на теглото. Било установено, че от 57% до 75% променени (понижени или повишени) нива на експресията на гените след намаляването на теглото могат да бъдат обяснени с един или няколко от анализираните епигенетични механизми. Като цяло резултатите убедително свидетелстват за наличието на стабилна клетъчна, епигенетична и транскрипционна памет в адипоцитите на мишките, която се запазва след понижаването на теглото, се казва в изследването.

Изводите са неутешителни

В мастните клетки както на хората, така и на мишките гените, активиращи се при затлъстяване, участват в стимулирането на възпаление и фиброза – образуване на твърда съединителна тъкан. Изследванията върху мишки показали, че тези промени в активността на гените са свързани с промени в епигенома, който силно влияе върху активността на гена, включително на това дали той изобщо да се включи. В случая с мастните клетки промените в активността на гените ги прави неспособни да изпълняват нормалните си функции.

Това нарушение, а също така промените в активността на гените могат да се запазват още дълго след като теглото бъде намалено до здравословно равнище. В мастната тъкан на мишките били установени трайни фенотипни промени, свързани с предишни метаболитни състояния, тоест метаболитна памет. Също така получили потвърждение трайните изменения след понижаването на теглото в имунната система, транскрипционната и функционалната памет за затлъстяването в ендотелните клетки на много органи.

Всъщност резултатите от изследванията сочат, че съществува памет за затлъстяването, до голяма степен основана на стабилни епигенетични промени, в адипоцитите и вероятно и в други типове клетки. ”Ако в бъдеще успеем да повлияем на тези промени, това ще може да подобри дългосрочните показатели на контрола на теглото на всички хора и на здравето им” – пишат учените.

Изследването на семаглутида и тирзепатида, лекарства за борба със затлъстяването, показали, че след прекратяването на приема им се наблюдава значително увеличение на теглото. Така че тези методи на лечение не предизвикват трайни промени. Дали това се отнася и за другите лекарства, тепърва предстои да разберем. Необходими са по-нататъшни изследвания, за да се изясни дали могат тези методи на лечение да изтрият или да отслабят паметта за затлъстяването.

Резултатите от изследванията показват, че хората, които се опитват да отслабнат, често имат нужда от продължителна подкрепа, за да избегнат покачването на теглото си, заяви съавторът на изследването Лора Хинт. „Теглото не е по ваша вина – казва тя. Това означава само, че вие може би имате нужда от допълнителна помощ”. Освен това, макар че експериментите са били съсредоточени върху затлъстяването, напълно вероятно е, че епигенетичната памет може да играе роля и за други болести, включително и зависимости.